La ville coloniale de Saint-Domingue est fondée sur la rive du fleuve Ozama en 1502. Son appellation originelle est Santo Domingo de Guzman, nom donné en hommage au fondateur de l'ordre dominicain.
Le centre historique est structuré selon un plan en damier, adopté par la suite par la plupart des villes d'Amérique latine. Il abrite la première cathédrale du continent américain, ainsi que les premiers bureaux administratifs jamais bâtis dans la région.
La maison de Christophe Colomb, la forteresse d'Ozama, le phare Colomb (inauguré en 1992) et la maison d'Hernan Cortes - qui abrite aujourd'hui l'Ambassade de France - font notamment partie de ses monuments les plus importants.
La restauration de la partie coloniale de Saint-Domingue commence au 19e siècle. La cité est également reconstruite après le passage d'un ouragan en 1930.
Un premier avant-poste espagnol, baptisé Navidad, est installé sur l'île d'Hispaniola juste après l'arrivée de Christophe Colomb en 1492. Réduit à un simple fortin, le site est rapidement abandonné après d'incessantes attaques des Indiens.
Un second établissement - Isabela - est alors créé en 1494, toujours dans la partie nord de l'île. L'emplacement prend rapidement l'allure d'une petite cité, avec son hôtel de ville, son magasin général, son église et son cimetière. Malheureusement, 4 ans plus tard, les mauvaises conditions climatiques amènent les colons à l'évacuer totalement.
La cité Nueva Isabela est ainsi fondée en 1498, mais cette fois-ci dans la partie sud de l'île, aux abords du fleuve Ozama. Comble de malchance, un cyclone la dévaste totalement en 1502. Une autre ville, Santo Domingo de Guzman, sera construite la même année sur un terrain tout proche, pour la remplacer.
En 1508, le roi Ferdinand II d'Aragon fait de la cité le siège de la vice-royauté des Amériques. Des chantiers navals royaux - les Atarazunas Reales - y sont alors construits, et l'université Saint-Thomas-d'Aquin, la plus ancienne du Nouveau Monde, y est établie dès 1538.
Suite au pillage de la ville par les troupes anglaises menées par Francis Drake en 1586, le roi Philippe II d'Espagne la fait fortifier. Le gouverneur de l'île d'Hispaniola repousse de nouvelles attaques anglaises en 1655. Puis, en 1795, la France acquiert une partie du territoire en vertu du traité de Bâle. Saint-Domingue fait alors partie de ce protectorat français.
En 1809, Hispaniola est de nouveau rattachée à l'Espagne, avant de retomber sous domination française de 1821 à 1844, date de l'Indépendance et de la naissance de la République Dominicaine.
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