Construit à l'initiative d'Hadrien pour servir de mausolée à lui-même et à sa famille, le bâtiment se trouve sur la rive droite du Tibre, au pied de la via della Conciliazione menant à la basilique Saint-Pierre.
A l'origine une tour, le mausolée devient plus tard un château, puis va servir pendant des siècles de forteresse militaire. Le Château Saint-Ange est aujourd'hui un musée national.
Selon la légende, le château doit son nom à l'archange Michel, qui apparaît en 590 au sommet du mausolée en rangeant son épée, comme pour annoncer symboliquement la fin de la peste.
Hadrien avait prévu une sépulture formée d'une base carrée de 80 m de coté, surmontée d'une partie cylindrique de 20 m et d'un tumulus. Au-dessus de l'ensemble trône un quadrige de bronze (un char antique à deux roues, attelé de quatre chevaux de front), guidé par l'empereur.
A l'entrée du château figure une rampe de 125m, dont les parois étaient à l'origine recouvertes de marbre, donnant accès à la Cour de l'ange (cour d'honneur).
Le château est relié à la rive gauche du Tibre par le Pont Saint-Ange, célèbre pour ses statues d'anges tenant des objets rappelant « la Passion du Christ », à l'emplacement du « Pons d'Aelius » construit par Hadrien.
La tombe de l'Empereur est bâtie sur la rive droite du Tibre entre 135 et 139. Ses cendres n'y sont déposées qu'un an après sa mort, qui a lieu à Baiae en 138, en même temps que celles de son épouse Sabrina et de son fils adoptif Lucius Aelius.
Suivant cet exemple, les dépouilles de ses successeurs sont également placées dans l'édifice, jusqu'à la mort de Caracalla en 217.
Les urnes contenant les cendres sont probablement rangées dans la « chambre au Trésor », une pièce située tout au fond du bâtiment.
Lorsque l'endroit est transformé en forteresse en 401, beaucoup d'éléments de décoration ainsi que des urnes funéraires d'empereurs sont détruits ou perdus.
D'après l'historien Procope de Césarée, lorsque Rome est pillé par les Visigoths en 410 et lors du siège des Goths en 437, des statues de pierre ainsi que des ornements de bronze sont jetés sur les assaillants pour défendre les lieux.
Au 14e siècle, menacés par les familles nobles romaines, les papes transforment la structure en forteresse. Le pape Nicolas III relie le château à la basilique Saint-Pierre par un corridor fortifié appelé le « Passeto di Borgo ». La forteresse sert de refuge au pape Clément VII lors du pillage de Rome en 1527 par des lansquenets (mercenaires) engagés par le connétable de Bourbon.
La Papauté a aussi utilisé Saint Ange comme prison, à l'exemple du philosophe et théologien Giordano Bruno, enfermé pendant six ans puis brûlé vif le 17 février 1600. Une petite place à l'intérieur du château a même été réservée aux exécutions.
Le château Saint Ange est mentionné dans le livre « Anges et Démons » de Dan Brown, comme étant le sanctuaire secret de son personnage « Hassassin » et le dernier temple connu des « Illuminati ».
Le château figure également dans le film « Roman Holiday » de William Wyler, sorti en 1953, avec Gregory Peck et Audrey Hepburn.
Une partie de l'intrigue de « Tosca », l'opéra de Puccini, se déroule dans le château.
Il est par ailleurs le théâtre d'une bataille très rude qui le détruit en grande partie dans le roman d'uchronie « The cannon law » d'Eric Flint.
Léon X a fait bâtir une chapelle dans le château, contenant une statue de la Madone faite par Raffaello da Montelupo. En 1536, ce dernier érige au sommet de la chapelle une statue de marbre représentant l'ange Michel rangeant son épée, en souvenir de l'apparition de 590.
En 1753, la statue de Montelupo est remplacée par une sculpture de bronze sur le même thème du flamand Peter Anton Von Verschaffelt. Cette dernière y est toujours tandis que l'ange Michel de Montelupo est visible dans une petite cour dans l'enceinte du château.
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