Une première église, appelée « Templo Expiatorio a Cristo Rey », est construite entre 1531 et 1709. Elle est élevée au statut de basilique par le pape Pie X en 1904.
Cependant, l'édifice s'enfonce peu à peu dans le sol, dont la résistance est insuffisante pour supporter un tel poids. Il apparaît alors nécessaire de le fermer et d'y effectuer une restauration (celle-ci sera faite durant plusieurs années). L'idée de construction d'une nouvelle basilique plus spacieuse, finit par s'imposer dans les esprits. C'est l'architecte mexicain Pedro Ramirez Vásquez, le réalisateur du Stade aztèque, qui dirige les travaux de 1974 à 1976.
Actuellement, les 2 basiliques sont ouvertes aux visiteurs et l'Adoration eucharistique se tient toujours dans l'ancienne église.
L'intérieur de la première église est caractérisé par son style dorique et ses statues de marbre, représentant Juan Diego et Juan de Zumárraga, l'évêque de Mexico.
La basilique moderne est une rotonde permettant une visibilité optimale à toute l'assistance. Elle est fondée sur 350 pieux, évitant ainsi tout désagrément d'un éventuel tassement du sol. Elle peut accueillir plus de 10 000 personnes. Cependant, lors de grandes cérémonies comme celle du 12 décembre, jour dédié à Notre Dame de la Guadeloupe, l'atrium, c'est à dire le parvis de l'église, est temporairement muni de sièges, permettant ainsi à 40 000 croyants d'assister à la messe et aux autres rituels de célébration.
L'immense construction comprend également neuf chapelles qui comprennent chacune 200 places.
La tunique que Juan Diego portait lors de l'apparition de Notre Dame de la Guadeloupe a été conservée dans l'ancienne basilique de 1709 à 1974. En 1921, un activiste de l'anticléricalisme cache une bombe dans un pot de fleurs placé près de l'autel du vieux sanctuaire. L'explosion cause alors d'énormes dégâts à l'intérieur du bâtiment, mais la tunique n'est pas endommagée.
En novembre 2006, les dirigeants des pizzerias « Domino's Pizza » annoncent leur intention d'ouvrir un restaurant sur le parvis de la basilique. Ce projet nécessite l'expulsion d'environ 150 marchands, qui y vendent déjà des spécialités traditionnelles. L'autorité locale refuse pour l'instant le projet car les commerçants concernés possèdent un permis légal pour occuper les lieux. La franchise Domino's Pizza attend donc la décision du pouvoir religieux et des autorités administratives.
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