L'église a été construite sur ordre de Walter Ophamil (ou Walter of the Mill), archevêque anglo-normand de Palerme et ministre du roi William II, en 1185. L'édifice a été établi sur l'emplacement d'une ancienne basilique byzantine.
Selon les contes et les témoignages de la population, ce premier sanctuaire a été fondé par Saint Grégoire et a été transformé en mosquée par les Sarrasins lorsqu'ils ont conquis la cité au 9ème siècle.
L'église médiévale, située sur les rives du Papiretto, a été dotée d'une architecture basilicale avec trois absides dont très peu d'éléments sont encore visibles aujourd'hui. Les tours d'angles ont été conçues entre le 14ème et le 15ème siècle. Le porche méridional a été rajouté au début de la Renaissance (14ème - 17ème siècle). L'apparence néoclassique actuelle de la cathédrale résulte des travaux effectués de 1781 à 1801 sous la direction de l'architecte Ferdinand Fuga. Au cours de cette même période, le grand autel réalisé par Gagini (1478 - 1536), un sculpteur Italien, a été détruit, et les statues qui l'avaient orné sont réparties pour décorer la basilique.
Fuga est également le concepteur du grand dôme du bâtiment principal, ainsi que des petits dômes couronnant les pavillons.
La façade principale située sur le côté ouest de la cathédrale a conservé son apparence du 14ème siècle, avec deux tours et un portail gothique surmonté d'un créneau où se dresse une précieuse statue de la Madone (vierge à l'enfant) qui date du 15ème siècle.
La partie droite de la devanture de l'édifice comprend des tourelles et un large portique conçu dans un style gothique catalan. Cette structure érigée vers 1465 est composée de trois arcades.
La première colonne de gauche comporte une gravure de versets coraniques.
L'intérieur de la cathédrale a la forme d'une croix latine, avec une nef et deux ailes séparées par des pilastres.
Les chapelles de l'aile droite abritent les dépouilles de monarques tels qu'Henri IV, Frédéric II, Pierre II de Sicile, son épouse Constance d'Aragon, Roger II et sa fille Constance. Les reliques de l'archevêque Ophamil et de Sainte Rosalie, Patronne de Palerme y ont également été ensevelies.
La salle des trésors de la cathédrale abrite des gobelets, divers ornements, des ostensoirs, un bréviaire datant du 14ème siècle et la célèbre couronne de Constance de Sicile, une tiare trouvée dans sa tombe en 1491.
L'?uvre d'art majeure qui orne la cathédrale est une peinture appelée « la Santa Vergine con il Bambino » (La Sainte Vierge avec l'Enfant), réalisée par Antonio Filocamo vers les années 1690.
L'édifice comporte aussi une mosaïque de la Madone datant du 13ème siècle.
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