La "Maison" est construite en 1635 par Dirk Van Delft. En 1739, sa façade est rénovée et l'annexe attenante agrandie aux dimensions actuelles. Résidence privée puis entrepôt, elle sert d'écurie au 19ème siècle, puis finit en bureaux de diverses compagnies.
Otto Frank (le père d'Anne) y installe son entreprise d'épices le 1er décembre 1940. Lui et les siens s'y cachent durant deux ans et un mois avant d'être dénoncés et arrêtés par les nazis.
Le rez-de-chaussée de la Maison se divise en trois parties. L'entrée sert à la répartition des marchandises, la salle suivante renferme les moulins à épices et l'arrière-salle, correspondant au rez-de-chaussée de l'annexe, est utilisée pour l'emballage des produits finis avant leur distribution.
Les bureaux d'Otto Frank et de ses employés Miep Gies, Bep Voskuijl, Johannes Kleiman et Victor Kugler, situés au premier étage, sont actuellement restaurés en leur état d'origine des années 1940.
La "cachette", ou "the secret annex" en anglais, désigne l'adjonction dissimulée à l'arrière du bâtiment. Protégée des regards indiscrets des maisons avoisinantes, elle a accueilli 8 personnes, restées dissimulées pendant 2 ans.
Aujourd'hui, la "Maison" est composée de salles d'expositions, d'une bibliothèque et d'un café.
Le père d'Anne reçoit le journal de sa fille à son retour de déportation. Ce sont ses anciens collaborateurs, Miep Gies, et Bep Voskuijl, qui réussissent à le retrouver après le départ des Allemands.
Lorsqu'il procède à sa publication en 1947, l'ouvrage est intitulé : Het Achterhuis, ce qui signifie « la maison de derrière ». C'est une expression typiquement hollandaise, aussi la 1ère version anglaise est publiée sous le titre de Secret Annex. Les éditions ultérieures portent le titre de Journal d'Anne Frank.
Dès cette première édition, la "Maison" reçoit beaucoup de visiteurs. Mais, en 1955, l'immeuble est vendu en un lot unique à un agent immobilier qui projette d'y bâtir une usine. La fondation Anne Frank est alors créée le 3 mai 1957 par Otto Frank et son ancien collaborateur Johannes Kleiman, dans le but de collecter assez de fonds pour racheter et restaurer l'immeuble. Mais sept mois plus tard, le propriétaire fait finalement don de l'édifice à l'institution. Les fonds réunis permettent d'acheter le logement voisin, le n° 265.
La Maison d'Anne Frank est enfin ouverte au public en 1960.
La Reine Beatrix de Hollande inaugure le musée actuel le 28 septembre 1999.
L'expression "secret annex", traduite littéralement par "annexe secrète" en français, a été choisie pour les lecteurs anglophones lors de la publication de la version anglaise du journal d'Anne Frank.
Le prix de l'Academy Award, reçu par Shelley Winters le 28 septembre 1999 pour son interprétation du rôle de Petronella Van Dan dans le journal d'Anne Frank, est exposé aujourd'hui dans le musée et fait désormais partie de sa collection permanente.
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